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孕期大气污染物暴露对婴幼儿过敏性疾病影响的发病机制-贝因美研究院米科内

食物过敏、湿疹及支气管哮喘是婴幼儿常见的过敏性疾病,近年其发病率有增高趋势,已成为了危害婴幼儿健康的主要疾病。早期研究通常认为阳性家族史是此类疾病的危险因素一朵白蔷薇 ,但现实生活中,阴性家族史发病者也非鲜见,提示环境因素参与了过敏性疾病的病理过程。研究表明,孕期大气污染物暴露已成为婴幼儿过敏性疾病的危险因素。根据健康和疾病发育起源理论,考虑空气污染、微生物及食物等因素与基因相互作用,通过多种机制对过敏性疾病产生了影响和增加了机体过敏的易感性。本文综述孕期大气污染物暴露对婴幼儿过敏性疾病的影响及发病机制。
1流行病学概况
过敏性疾病是一类具有高度异质性的慢性疾病,婴幼儿发病率高于成人,不仅增加了家庭的经济负担,而且严重影响了患儿的生活质量。中国大陆研究结果显示0~24月龄城市婴幼儿曾发生或正在发生过敏性疾病症状的比例为40.9%(95%CI:40.1%?41.6%),过敏性疾病各症状的现患率为12.3%(95%CI:11.7%~13.0%);英国1项横断面调查显示英国儿童常见过敏性疾病发生率在40年间增长了5~7倍。而Clark等的结论为生命早期大气污染物暴露后3~4岁儿童哮喘的患病率为9%。日本的1项母亲及儿童健康队列研究表明16~24月龄儿童的哮喘及湿疹的患病率分别为4.4%及8.9%。上述研究结果的不同,考虑与地理位置、污染物种类、浓度及家长生活卫生习惯不同相关。
2孕期空气污染暴露对过敏性疾病的影响
2.1 孕期污染空气污染暴露与子代食物过敏 在儿童的过敏历程中,食物过敏常是婴儿过敏性疾病的首发疾病,且发病率有增高趋势。目前,产前大气污染物暴露与食物过敏的关系受到越来越多的研究关注未来光脑系统。邻苯二甲酸单苄酯(邻苯二甲酸丁苄酯代谢物)是一种重要的增塑剂而被使用,也可用作农药载体,驱虫剂、化妆品、香味品、润滑剂和去泡剂的生产原料。随着工业的发展,其普遍存在于土壤、底泥、水体、生物、空气及大气降尘物等环境样品中,成为环境中无所不在的污染物。Stelmach等认为孕妇尿中邻苯二甲酸单苄酯浓度增高,会增加两岁前儿童食物过敏的风险(OR=4.17,95%CI:1.17~17.89)。1篇纳人了1200名儿童的荟萃分析显示:诸如吸烟、地板类型及宠物这些可释放污染物的因子均是子代食物过敏的因素。然而,污染大气暴露与食物过敏的关系,结果也不尽一致。Raherison等就报道了母亲孕期环境烟雾暴露并不会增加食过风的西秦人才网。
2.2孕期大气污染物暴露与子代湿疹 湿疹是过敏性疾病中的又一疾病。一些相关研究提示,母孕期污染暴露是湿疹的独立危险因素。Iust等利用多变量修正泊松回归模型对空气中的邻苯二甲酸丁苄酯与湿疹的关系进行了分析,结果为孕妇尿中邻苯二甲酸单苄酯浓度与湿疹正相关,邻苯二甲酸单苄酯每增加一个四分位距对数浓度,子代于24月龄时患湿疹的风险就会增大1.52倍(RR=1.52,95%CI:1.21~1.91)。Deng等在调查怀孕期间户内外环境因素与子代过敏性疾病关系时显示,产前暴露到工业和交通污染物中显著增加了儿童患湿疹的风险,但由于暴露窗与户外污染物的相关性,因此不能区分二者的单独效应。我国的另一项研究也得出了孕前室内装修增加了儿童患湿疹风险的结论(OR=1.42,95%CI:1.01~1.99)。但是,Aguilera等利用土地回归模型研究表明:孕期N02及苯暴露,并未增加子代患湿疹的风险。并且,另一队列研究也表明,产前单独PM2.5,暴露,对子代是否患湿疹无影响,但如果和产后的二手烟暴露相结合,则会加大患湿疹的风险(OR=2.39,95%CI:1.10~5.18)。上述研究结论相悖,考虑与空气污染物的种类、浓度、暴露时间及空间不同有关。因此,孕期大气污染物暴露对子代湿疹的影响,还需进一步的探讨冷中易。
2.3孕期大气污染物暴露与子代哮喘 哮喘是以气道炎症和支气管高反应性为特征的呼吸道疾病。随着全球工业化的加速,哮喘发病率也迅速增加混沌神风流史,提示其发病机制与空气污染相关。研究表明,孕期空气污染严重影响着子代的呼吸道功能。Miyake等的研究结果为母亲孕期离主要交通路口的距离越短或暴露交通污染物的次数越多修真美利坚,其子女患哮喘的风险越大,当居住地离主要交通口的距离由200m移至50m时,则调整的OR为4.01(95%CI:1.44~11.24)。而另一纵向队列研究也证实孕妇居住地的交通密度、固定的污染源与子代哮喘的发生密切相关。近年,关于孕期烟雾(空气污染成分)暴露对哮喘的影响,也被多项研究所证实普绪克。但是,不论人群研究还是动物实验,孕期大气污染物暴露对哮喘的影响,结论都不一致,甚至相佐。如Tanaka等的研究结果表明产前烟雾暴露与子代哮喘无相关性。
2.4孕期大气污染物暴露与其它过敏性疾病 过敏性鼻炎也是婴幼儿时期常见的呼吸道疾病。有研究显示:孕期二手烟暴露,婴幼儿期患过敏性鼻炎的风险增高(OR=1.18,95%CI:1.01~1.39)。过敏性鼻炎的形成,考虑与烟雾、交通废气改变了宫内环境,影响了胎儿的呼吸道功能有关。
3孕期宫内暴露影响过敏性疾病的机制
孕期暴露对过敏性疾病的影响主要通过表观遗传、免疫功能失调及菌群假说三个机制实现。
3.1表观遗传机制 近10余年来,尽管围生期污染空气暴露与过敏性疾病的关系一直在被探讨魔影大唐,其基本机制仍是不清。但越来越多的研究支持表观遗传机制参与了其发病过程。表观遗传是指DNA序列没发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变,被认为是宫内暴露影响过敏结局的首要的生物化学机制。其最常见的方式是DNA甲基化和转录后的修饰。Ianssen等利用多元回归模型分析了宫内PM2.5暴露与胎盘DNA甲基化的关系敖铭微博,在整个孕期,胎盘总的DNA甲基化与PM2.5暴露负相关,PM2.5的浓度每增加5μg/m3,则DNA甲基化减少2.19%,且孕早期暴露对甲基化的影响最大。此外,孕期暴露也可影响子代的表观基因组,即它改变了子代基因特定CpG岛位点的甲基化状态,与过敏性疾病相关的TSLP基因就包含在这些特定的基因组中。在一篇分析妊娠期烟雾暴露与儿童健康关系的文献中,研究者观察到子代短核苷酸元件(AluYb8)的DNA甲基化降低。并且,降低的AluYb8甲基化可能是总DNA甲基化模式的一个基因标记,是母亲孕期吸烟的信号。一个鼠模型的研究也显示孕期尼古丁暴露后,幼鼠肺组蛋白去乙酰化酶活性降低了0.12倍(P<0.001)。
3.2免疫功能失调机制 免疫功能失调在过敏性疾病的发生过程中起者重要作用。根据分泌的细胞因子不同,人类的辅助性T细胞可分为Th0、Th1、Th2及Th3四个亚群。Th1细胞可分泌IFNY而抑制B细胞罗丝·麦高恩,从而使生成的IgE抗体减少;Th2细胞分泌IL-4、IL-5可激活B细胞,从而使其产生IgE抗体增加,并具有激活嗜酸性粒细胞的作用董春雨。Th1及Th2两亚群相互抑制,功能上达到动态平衡。研究表明,新生鼠和新生儿的免疫系统Th2亚群占优势,如无过敏性疾病发生,这种优势在2岁前逐渐消失。大气污染成分不仅能穿过胎盘屏障,而且可作为一种抗原递呈给胎儿的树突状细胞及巨噬细胞白雪云,在抗原信号的刺激下,Th1/Th2的动态平衡遭到破坏爽子砍人,加剧了Th1/Th2漂移现象,Th2通过分泌IL-4来诱导B细胞分化及产生IgE,嗜酸细胞增多,从而导致过敏性疾病的发生。有研究结果显示孕期大气污染暴露后,与Th2细胞相关的基因GATA-3的表达IL-4明显增高;污染物暴露后,Melo等在大鼠实验中也观察到胎盘的IL-4浓度明显增高。
3.3
菌群假说机制 菌群假说是过敏性疾病的又一发病机制。20年前,StraChan提出了卫生假说:生命早期缺少传染源、共生微生物(如胃肠道菌群、益生菌)与寄生物的刺激,抑制了免疫系统的发育,导致了过敏性疾病的发生花宫真。而菌群假说进一步丰富了卫生假说,指出清洁的生活方式不仅减少了感染,而且限制了普通微生物的暴露,改变了肠道微生物的定植及多样性,这种状况恰恰扰乱了免疫系统的发育,最终导致了免疫性疾病的发生。
胎儿生活在无菌的环境中,出生后,通过水平传播,母亲的菌群移植到新生儿。因此,诸如剖宫产及喂养方式等可影响垂直传播的因素,均可改变新生儿菌群的定植及多样性,从而导致过敏性病的生成。Dominguez-Bello等的研究就得出了采用的分娩模式不同,新生儿获得的菌群也有所不同的结论。多项研究显示,大气污染改变了母体菌群的定植及多样性。如图1所示:新生儿的免疫功能也随之改变。研究表明,细菌产物通过与Toll样受体结合,调节了免疫网络上树突细胞、调节性T细胞的发育。Round等研究显示脆弱类杆菌的多糖A可通过Toll样受体2向foxp31调节性T细胞发出信号,诱导免疫耐受。上述分子的发现,进一步支持了卫生假说。生命早期微生物暴露的重要性正被接受,何广位这为提高婴儿健康和减少过敏性疾病风险提供了机会。

总之,孕期是塑造生命的关键阶段,大气污染可通过各种机制枕边妖夫,悠悠球东京铁塔来改变胎儿的发育编程,最终导致生后过敏性疾病的发生。
全文摘自<中国儿童保健杂志>2017年09月
贝因美研究院

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